急性缺血性卒中再灌注引起的脑微环境改变是神经功能恢复的主要障碍，也是溶栓治疗后卒中复发的重要原因。然而相应临床药物极为有限，现有疗法也未能有效改善患者的长期生存质量。中药来源的活性天然产物为该疾病的药物研发提供了丰富的资源库，然而，因受限于水溶性、稳定性、生物相容性、靶向性、有效性以及血脑屏障通透性等问题，此类天然产物的成药性较差，极大限制了具有我国自主知识产权的新药研发。另一方面，这些有效成分作用复杂、靶点不明，而脑内疾病的病理与修复机制尚未完全明晰，也成为新药研发的巨大障碍。

为了解决以上问题，药学院药剂学段少峰教授联合天然药物与免疫工程重点实验室药理学岑娟教授组建研发团队，开发了一种兼具脑靶向、半暗带靶向、线粒体靶向功能的智能纳米递送系统：通过促进药物在脑缺血损伤区域的靶向富集和释放，解决了天然产物的靶向性、有效性、及血脑屏障通透性问题；以透明质酸作为载体，解决了天然产物水溶性、稳定性、及生物相容性问题；并通过有效性、安全性评价及机制研究，明晰了药物的作用靶点与成药潜力。该研究首次将血管紧张素转化酶2（ACE2）作为脑缺血再灌注的微环境改善靶点，选用河南省道地药材槐米的主要有效成分芦丁作为ACE2的高亲和力激动剂，通过激活ACE2/Ang1-7信号，降低小胶质细胞介导的神经炎症、促进半暗带组织的正常血管新生。所开发的产物SHR有效性、安全性俱佳，该研究成果已在ACS出版社旗下的综合性旗舰期刊ACS Central Science（SCI一区，IF 18.728）上发表（DOI: 10.1021/acscentsci.3c00377）。该工作得到了河南省科技攻关项目和河南省自然科学基金优秀青年基金的大力支持。该论文的第一作者是我校天然药物与免疫工程实验室2020级硕士生赵廷魁，岑娟教授和段少峰教授为共同通讯作者，河南大学为该论文的第一通讯单位。

                               图1. SHR胶束对脑缺血再灌注微环境改善的作用机制

运用该体系的设计思路，基于课题组前期研究获得的脑缺血后反应氧族（ROS）对神经元损伤-保护的特殊量效机制，该团队选用河南省道地药材杜仲的有效成分槲皮素制备了神经保护药物SHQ，不但解决了槲皮素水溶性、靶向性、有效性等成药问题，更揭示了该药通过调控ROS、激活TFEB/HIF-1α，从而介导保护性线粒体自噬的分子机制，为脑缺血后神经保护策略提供了又一创新思路。该工作发表于Advanced Healthcare Materials, 2022, 202200817.（一区TOP，IF 11.092）。

                               图2. 三级靶向系统SHQ及其荧光示踪剂ISHQ的构建及神经保护作用机制

近年来，段少峰教授与岑娟教授团队通力合作，从神经退行性疾病、肿瘤多药耐药等疾病的病理机制新发现中提取创新治疗靶点，借助药剂学、药物化学手段对河南省道地药材、药食同源中药来源的活性天然产物进行深度研发，连续做出高水平的创新科研成果，至今已在ACS Central Science（SCI一区，IF 18.728）、 Advanced Healthcare Materials（一区TOP，IF 11.092）、Carbohydrate Polymers （一区TOP，IF 10.723）、 Materials Today Bio （一区TOP，IF 10.761）等具有国际影响力的期刊上发表多篇文章。这些成果已授权国家发明专利多项（ZL 202110811234.4; ZL 202110811352.5; ZL 202210100124.1），具有较好的转化前景，后续工作正在持续进行中。